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发布日期:2018-12-21 11:11 来源: 转自《中国新闻周刊》2018年第45期

张田勘 李明子 杨智杰

  世界艾滋病日前夕,南方科技大学副教授贺建奎宣布,一对名为露露和娜娜的基因编辑婴儿于11月在中国诞生。通过对这对双胞胎的一个基因进行修改,使得她们出生后就能天然抵抗艾滋病。这是世界首例免疫艾滋病的基因编辑婴儿。

  随即,与贺建奎合作的深圳和美妇儿科医院11月26口下午回应称,“这件事不属实,我们没有接受过相关信息,不知道这件事为什么会上热搜,正在调查。”

  网络上流传出的一份《深圳和美妇儿科医院医学伦理委员会审查申请书》申请书则显示,该试验始于2017年3月,截止到2019年3月,研究拟采用CRISPR-Cas9技术对胚胎进行编辑,通过胚胎植入前遗传学检测和孕期全方位检测可以获得具有CCR5基因编辑的个体,使婴儿从植入母亲子宫之前就获得了抗击霍乱、天花或艾滋病的能力。

  无论这一临床试验性治疗的过程和结果是真是假,“基因编辑婴儿”似乎突然间走入现实,并迅速在全球范围内引发巨大争议。

  编辑生殖细胞基因靠谱吗

  基因编辑是一种生物医学的前沿技术,能够对人类和生物的目标基因进行“编辑”,例如,对部分DNA片段进行敲除、移位、加入、改变等。基因编辑需要基因剪刀,目前最好的基因剪刀是CRISPR-Cas9,中文名称比较拗口,称为“规律成簇间隔短回文重复”。

  利用基因编辑技术来改变人体基因属于基因疗法,目前这一领域基本分两大类,针对体细胞与包括精子、卵子与受精卵的性细胞的基因疗法。传统的基因疗法,即体细胞基因疗法,是将外源性的正常基因导入靶细胞,以纠正或补偿缺陷和异常基因引起的疾病,达到治疗目的。目前,这一疗法可治疗血友病、囊性纤维病、家庭性高胆固醇血症等遗传病、恶性肿瘤、心血管疾病、艾滋病、类风湿等感染性疾病。

  此次诞生的双胞胎露露和娜娜,是对受精卵进行了基因编辑,因此,这与一般的体细胞基因疗法不同,是对性细胞的基因疗法。CCR5基因的改变能阻止艾滋病病毒入侵人体免疫系统的T细胞,因而,理论上讲,今后艾滋病病毒(HIV)不再会感染露露和娜娜。

  实际上,在露露和娜娜出生前,世界各国的科学家已经有过许多类似尝试了,中国也有比较突出的研究,如2015年,中山大学副教授黄军就团队进行胚胎基因编辑。

  黄军就团队的研究是利用基因剪刀CRISPR/Cas9编辑修改胚胎中导致β地中海贫血的β珠蛋白基因,把有问题的鸟嘌呤G修改成腺嘌呤A,从而纠正地中海贫血的基因根源,并获得部分成功。他们所使用的,是孕妇流产所弃置的胚胎,但经过当事者的同意和捐赠,并且没有让胚胎过多发育,更没有植入女性的子宫并发育成胎儿直至分娩。

  结果是,研究采用了86个废弃胚胎细胞,最终只有28个基因被成功编辑修改,成功率约为33%。显然,这个成功率并不足以获得安全和成功的保障,也让人们对此技术抱有疑虑。

  现在,从贺建奎团队宣布的事实来看,只是对44%的胚胎编辑有效,连一半的成功率都不到,这也意味着CRISPR/Cas9基因剪刀存在着很大的不确定性,可能会“脱靶”,对人造成严重伤害。

  不过,如果修改胚胎中的致病基因,或者把正常基因直接导入胚胎细胞来纠正缺陷基因,就可以不仅使遗传疾病在当代得到治疗,而且还能将新基因传给患者后代,让遗传病从子孙后代得到根治。

  正是基于这一点,研究人员坚信,生殖细胞的基因疗法可以有更大的作为,不仅功在现代,而且可以通过遗传,让健康的和修复好的基因遗传下去,造福子子孙孙。

  目前已知有超过4000种遗传性单基因疾病,影响全球超过1%的新生儿。理论上讲,对生殖细胞的基因编辑,可以帮助预防这些疾病,让每个家庭都获得健康婴儿。这显然比胎儿出生前的基因检测更先进。胎儿基因检测有异常,后续的处理只是流产掉有缺陷的胎儿,但基因编辑可在检测出有基因异常后进行致病基因的修改,或在更早的时候对精子和卵子中的致病基因进行编辑修改,以保证健康后代的出生。

  但是,由于对胚胎细胞进行基因编辑比体细胞基因编辑有更大的危险与副作用,一旦出现问题,就不只是危害患者本人,还会遗传下去,危及他们的后代,所以无论是国际上还是国内,对于胚胎基因编辑有严格的伦理管理规定。

  北京大学生命科学学院教授饶毅指出,讨论基因修饰时需要区分体细胞与性细胞。体细胞基因修饰是只讨论对患者和家庭的影响,性细胞基因修饰需要讨论对其他人/人类的影响。体细胞修饰可以由家庭决定,性细胞不能由家庭决定。

  实际上,即使是体细胞的基因疗法,也都有特定的伦理原则,即一种疾病只有在尝试了各种治疗方法都无效的情况下,才考虑采用基因疗法,这也叫做优后原则。过去,不成熟的基因疗法曾造成了病人死亡,因此,美国FDA对此的态度非常谨慎。

  1999年9月,美国亚利桑那州高中学生盖辛格因患鸟氨酸氨甲酰基转移酶(OTC)部分缺陷症,到宾夕法尼亚大学接受基因治疗而死亡。美国食品与药物管理局(FDA)的调查表明,患者因免疫系统对介导外源性基因的病毒载体产生严重反应而死亡。

  数年后,美国36岁的乔妮·莫尔患有风湿性关节炎于2007年2月26日第一次接受基因治疗,7月2日,接受了第二次基因治疗,第二天乔妮感觉周身不适,体温上升到38.50摄氏度,后上升到40摄氏度,出现严重感染症状,7月24日,乔妮因全身广泛性出血和肝衰竭而死亡。

  婴儿预防艾滋有更安全有效办法

  11月27日上午,全球100多位华人艾滋病研究专家联合签署声明,反对贺建奎所进行的“免疫艾滋病基因编辑婴儿”临床试验。带领此次声明签署的清华大学艾滋病综合研究中心主任、非洲科学院院士张林琦在接受《中国新闻周刊》采访时指出,艾滋病病毒进入人体的门是很多的,CCR5只是其中一个非常重要的受体,但HIV病毒仍然可以绕过它,利用其他机制进入细胞。所以,即使对CCR5基因敲除得很彻底,也不能完全阻断HIV病毒进入细胞。

  现在,人类已经有非常有效的方法防止新生儿得上艾滋病,如果是体外受精,医学家们可以把精子、卵子进行彻底清除,达到不被HIV病毒感染的目的。如果是已经怀孕的妇女感染了HIV,医生在其生产和怀孕过程中可以使用非常有效的药物,使得传播几率降到1%以下。因此,张林琦表示,如果父母真的是艾滋病患者,完全可以不用通过基因编辑的方法就达到预防效果,何必冒天下之大不韪,触动底线来达到目的呢?

  此外,他还指出,敲除了CCR5基因不能完全保护受试者免于艾滋病病毒的感染,在这方面,科学家已经有非常充足的科学依据。

  首先,科学界对CCR5这个基因的功效还没有完全、彻底地了解,所以,敲除CCR5的风险是非常大的。从现有文献看,这个分子是一个非常重要的感应分子,不仅抗病毒,还有抗肿瘤的功能。鉴于CCR5在正常人体中的重要件,把它敲除确实会对免疫功能有很大影响,除了这些,包括对心血管的影响、感染情况下是否对感染其他病毒有负面效应,这都有待研究。从现有报道可以看到,这个基因的存在对人体有很重要的作用。

  对于贺建奎因不懂基因编辑因而涉嫌造假的怀疑,张林琦表示,CRISPR基因编辑技术已经在国外开展久了,本身现在也不是什么高深神秘的技术,是一个近年来发展优化、比较便捷的技术,所以可以较快掌握。但该技术本身还存在很多局限性。除了脱靶效应,还有效率、长期安全性都没有得到充分证实。贺建奎走了一个非常不正当的捷径,拿人体胚胎来开展研究,这是非常违反科学发展规律,同时又是违背伦理道德的。

  基因编辑的伦理原则

  无论是体细胞基因编辑,还是胚胎细胞基因编辑,都是对人的试验,因此应当遵循人体试验的一系列原则和规定,这在国际上早就形成了成熟的管理规章。例如,世界医学会的《赫尔辛基宣言》、国际医学科学组织委员会(CIOMS)的《人体生物医学研究国际伦理指南》等。

  但是,对于胚胎基因编辑,早在人类基因组计划时就出台过相关的伦理原则,包括有利无伤、知情同意、防止歧视、保护隐私、保护人类基因组多样性和防止基因武器等,核心原则是保证人类安全。

  中国对于涉及人类胚胎操作的科学研究有着详细严格的规定和规范,如科技部和原卫生部2003年联合下发的《人类胚胎干细胞研究伦理指导原则》中就明确规定:“不得将获得的已用于研究的人囊胚植入人或其他动物的生殖系统”。在2012年公布的《人类遗传资源管理条例》中,中国政府也对于收集、保藏和利用人类遗传资源过程中的知情同意等重大原则做了明确的规定。2017年科技部最新的“生物技术研究开发安全管理办法”中也明确将“涉及存在重大风险的人类基因编辑等基因工程的研究开发活动”列为高风险等级,要求各科研机构进行严格管理。中国基因编辑相关领域研究人员近年来也多次召开研讨会并达成广泛共识,即:坚决反对现阶段开展以生殖为目的的基因编辑临床实验。

  2015年12月初,美国国家科学院、美国国家医学院、中国科学院和英国皇家学会在华盛顿召开了首届人类基因编辑峰会,各方在会上达成了共识,允许开展人类胚胎基因编辑的基础研究。在适当的法律规范、伦理准则的规制下,从几个方面进行深入的基础和临床前研究,包括在人类细胞中编辑基因序列的技术的研究;临床应用所带来的潜在益处和风险的研究;人类胚胎及生殖细胞的生物学研究。

  而且,各方的共识同样是,对基因编辑的早期人类胚胎以及生殖细胞不得用于妊娠,现在就把该技术投入临床使用的做法是“不负责任”。这也是国际上首次为胚胎基因编辑研究划定了不可逾越的“红线”。

  但是,走在世界人工生殖技术前列的英国一直在尝试突破限制,即把之前的仅限于研究14天之内的人类胚胎扩大到可以全面研究胚胎和进行基因编辑。2018年7月英国纳菲尔德生物伦理学协会发布报告说,在充分考虑科学技术及其社会影响的条件下,通过基因编辑技术修改人体胚胎、精子或卵细胞细胞核中的DNA(脱氧核糖核酸)“伦理上可接受”。

  纳菲尔德生物伦理学协会并非政府机构,而是一家相当于民间智库的独立机构,着重关注生物与医学技术进步过程中出现的伦理困境。该协会发布的最新报告《基因编辑和人类生殖:社会与伦理问题》指出,基因编辑(剪刀)工具代表生殖选择的—种“全新方法”,将对个人和社会产生深远影响。

  即便如此,该协会也认可,不能将基因编辑的胚胎植入子宫孕育。而且,英国卫生部与英国人类生育与胚胎学管理局允许研究和编辑胚胎细胞基因,但不允许对人类胚胎进行基因编辑后移植入子宫,更不准诞生基因编辑婴儿,法律上当然更不允许,而且到了第14天,编辑和研究过的胚胎必须销毁。

  纳菲尔德生物伦理学协会也提出了严格的限定条件。其一,基因编辑婴儿必须确保并符合未来出生婴儿的福祉;其二,符合社会的正义和团结,不会增加歧视和分裂。

  这些限定条件的核心同样是安全。但是,即便是最好的基因剪刀CRISPR/ Cas9,也存在很大的不确定性,即脱靶。

  研究人员早就发现,有“基因魔剪”之称的CRISPR-Cas9基因组编辑技术并不精准,脱靶率较高。2018年7月l6日,英国《自然·生物技术》杂志在线发表英国维康桑格研究所艾兰·布拉德雷等人的一项研究,指出CRISPR-Cas9会在靶点附近引起DNA删除或重排,结果比此前预期的要严重。对小鼠和人类的实验室细胞系研究发现,除了已知的伴随DNA双链断裂修复发生的小规模DNA错误外,CRISPR-Cas9技术还可能在靶点附近导致大规模的DNA删除,在部分情况下,甚至引起复杂的DNA重排,导致临近基因或调控序列受到影响,并改变细胞功能。

  这也意味着,如果使用基因剪刀修改CCR5基因,使其变异而预防艾滋病,也有可能脱靶,导致婴儿患严重遗传病,或者还可能创造出超人,就电影《绿巨人》一样。因此,基因编辑婴儿技术如果没有100%的准确性,不能用于临床“造人”。

  这一点,黄军就团队有深刻体会,黄军就称,“想要对正常的胚胎进行编辑,成功率必须接近100%。这表明目前该方法还非常不成熟,因此我们暂停了。”

  那么,使用基因剪刀修改CCR5基因而诞生的露露和娜娜在未来是否会受到伤害,这一点谁也预料不了,并且如果发生伤害,是否将会通过DNA遗传到下一代,这一点更是无法预料。

  不过,一个简单的情况是,如果基因修改出现问题,如脱靶或基因重排、基因消失等,最好的后果是,后代可能变成龙不生龙,风不生凤;最不好的后果是后代变成比弗兰肯斯坦还要奇怪和厉害的怪物,如古希腊神话中的喀迈拉(Chimera),即母山羊,它拥有羊身、狮头(赫西奥德的《神谱》中记载有说它有三个头)和蛇尾,会喷火。这就是基因编辑之后的嵌合体问题,即不同的基因嵌合,形成非人非马,非牛非猪的生物。

  当然,基因编辑婴儿也有另外一面,后代会无意之间通过基因修改变得更为强壮,智商更高。而且,未来使用胚胎基因编辑,也可能并不是为了治病,而是要创造出超人并统治一般人,因此这也正是霍金生前所忧虑的主要问题。

  北京大学生命科学学院教授孔道春呼吁全国人大对人类基因编辑进行立法,以绝对禁止今后类似事件的发生。

  张林琦表示,现在,科技界的焦点都停留在伦理道德与触及人类物种将来的生存和发展上。实际上,对于人类基因,特别是对于人类胚胎受精卵基因的编辑,会在个体乃至后代身上留下不可逆转的、永久的印记,这种效果,与其说是保护个体,不如说是对基因图谱的严重践踏。人类的基因图谱是几十万年、甚至上百万年进化、优化的结果,达到了几乎完美的状态,任何编辑都必须在理解、敬畏生命的前提下展开,否则,这种非常冒失、非常不具有逻辑地展开基因编辑,将会产生对人类的不可估量的损失。